Rosetta-News

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übersetzung von susanne aus dem seti@germany forum

Im Diskussionsthread wurde ich nach dem zeitlichen Rahmen gefragt, in dem neue Erkenntnisse betr. des Influenzabindungsproteins, von dem ich in meinem letzten Post berichtete, bekannt gegeben wird. Ich wiederhole meine Antwort dazu hier:

In den nächsten 2 ? 3 Wochen führen wir in meinem Labor eine Serie von Tests und Kontrollversuchen durch um verschiedene mögliche Fehler auszuschlie?en. Sollte, wie von uns erwartet, das Design mit Bravour bestehen, werden wir es zum Scripps Forschungssinstitut schicken. Dort wird in auf Zellen basierenden Tests die Fähigkeit gemessen, zu welchem Ausma? das Design den Virus, und dazu verschiedene Stämme des Virus, zu neutralisieren imstande ist.

Ich würde annehmen, dass wir die Ergebnisse dazu in ein paar Monaten erhalten werden. Wir werden auch an der Lösung der Kristallstruktur arbeiten, die das Design an den Virus bindet um den Designbindemodus zu bestätigen. Das sollte hoffentlich auch nicht länger als ein paar Monate dauern.

Ich werde euch alle hier über die Resultate dieser Experimente informieren. Ich bin sehr optimistisch, aber man sollte sich vornehmen sich nicht zu früh über Resultate wie diese zu ereifern ? es gibt dabei vieles, womit etwas schiefgehen könnte und das schon allein mit der Biochemie, und anschlie?end folgen viele Arbeitsschritte um ein Protein in eine wirkliche Arznei zu verwandeln ? das ist der Grund warum so wenige neue Arzneimittel entdeckt werden, mit denen Krankheiten geheilt werden können.

Für diejenigen von euch, die es mal ausprobieren möchten Bindungsdesigns zum Influenzavirus zu verbessern, posten wir jetzt Virushemmstoffdesign-Challenges bei foldit.

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Bei rosetta gibt es nun eine neue Minirosetta version 2.10

hier das changelog

Mike Tyka:

This is the first update for some time, we've added a lot of functionality, maybe Sarel can comment in more detail ?

Sarel:

As David mentioned in his recent posts (see link below), we've recently identified a redesigned protein that binds specifically to influenza. We're all very excited about this result and experimental tests are under way. Importantly, this design came from one of the previous batches of ProteinInterfaceDesign protocols that I sent out during January and February and this would not have been possible if it weren't for your contributions! I'm very excited to see whether we can get more designs that bind so effectively to influenza!

The current update has some features that will help us sample different scaffolds more efficiently. I've submitted a small-scale run to Rosetta @ Home to see that all of the protocols run well on your computers and will gradually increase their size over the next few weeks. Please report any problems. Many thanks!

Link to David's blog entry: http://boinc.bakerlab.org/forum_thread. ... true#65709

If you have any questions and comments on the influenza binder please post them here:
http://boinc.bakerlab.org/forum_thread.php?id=4477

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Ein neuer Beitrag aus dem david baker journal mit übersetzung aus dem seti.germany forum von susanne

Message 65767 - Posted 19 Apr 2010 5:43:12 UTC


Experiments this past week have made us even more confident that the designed influenza binder is working as in the design model. we used "directed evolution" methods to identify amino acid changes that make the rosetta@home designed protein bind even more tightly to the virus. we found mutations at two positions: first, at an alanine residue in the design, the evolution process found a valine, and inspection of the design model showed some extra space around the alanine that would be filled by the slightly larger valine. the second amino acid change involved a charged aspartate residue in the design that in retrospect was too close to the virus protein--it was changed to a non charged residue which is less energetically costly to bury upon binding.

we are now combining these two substitutions, and expect that the combination should bind still more tightly to the virus than any protein we have tested so far. we should know later this week--I'll keep you posted!


Übersetzung: -
Experimente der letzten Woche haben uns noch mehr überzeugt, dass das Grippebindungsdesign genauso arbeitet wie im Designmodell. Wir haben ?direkte Evolutionsmethoden? benutzt um Aminosäurenveränderungen zu identifizieren, die das rosetta@home Designprotein noch enger an den Virus binden. Wir haben an 2 Stellen Mutationen gefunden: zuerst an einem Alaninrest des Designs wo der Evolutionsprozess ein Valin gefunden hat und Inspektion des Designmodells etwas extra Räumlichkeit um das Alanin anzeigte, die von dem etwas grö?eren Valin eingenommen werden könnte. Die zweite Aminosäurenänderung betraf einen geladenen Aspartatrest im Design, der rückblickend zu nah am Virusprotein lag - der in einen nicht geladenen Rest umgeändert wurde, welcher sich bei der Bindung mit weniger Energie zu verbergen mag.

Wir kombinieren jetzt diese 2 Substituierungen und erwarten, dass die Kombination sich noch enger an den Virus bindet, als die von uns bisher getesteten Proteine. Wir werden es später in der Woche erfahren ? ich werde euch auf dem Laufenden halten!

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Es wurde ein Thread zu dem thema bei rosetta aufgemacht

hier der erste post

Hey everyone !

As some of you may know CASP9, a community wide experiment in structure prediction, is starting in less then 10 days. As usual we are participating with both a human prediction group and a brand new automatic server, called RosettaServer. We will be utilizing BOINC heavily during the next 4 months, as you can see we already have nearly 4 million workunits lined up.
We have been very busy getting everything ready in time!

CASP 9
CASP is an international experiment to assess the state-of-the-art of the protein structure prediction field. Sequences, whose structures have been solved but which have not yet been published are sent out to participating teams and we have a limited amount of time to send back predictions. The whole thing is conducted in a double-blind fashion ensuring fair assessment and truly blind prediction.

We will be testing a number of new strategies during this period, these will be carried out by the human prediction group and crunched on BOINC.

In the automatic category we have modernized out old prediction server (Robetta, created more then 6 years ago) and replaced it's heart with Rosetta's most modern implementation. Among many scientific improvements, we have also, for the first time, connected the public structure prediction server to BOINC for both ab initio prediction and homology modeling.

For the community, by the community:
After CASP this server will go public and provide Rosetta's Abinitio and Homology modelling capabilities to the scientific community (and to the public). The computation for this will be conducted on BOINC meaning that you guys will be crunching protein structure prediction jobs for real scientific studies conducted by researchers all over the world!


Thanks again everyone for crunching, we wouldn't be able to do this stuff without you !

Excitedly yours,

Mike

wer den thread verfolgen möchte hier ist der link http://boinc.bakerlab.org/rosetta/forum ... hp?id=5308

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ein neuer Beitrag

Posted 30 Apr 2010 6:19:52 UTC

We got some good news today in an announcement by Vice President Biden:

http://arpa-e.energy.gov/NewsMedia/News ... fault.aspx

We were funded to work with three other research groups to develop a completely new pathway for using solar energy to transform CO2 into the large molecules that the world has grown to depend on (fuels, etc)--this if successful could greatly reduce dependence on fossil fuels and contribute to removing CO2 from the atmosphere.

While the large majority of rosetta@home calculations will remain focused on biomedical problems, expect to see from time to time work units relating to design of enzymes for CO2 capture and conversion.

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eine übersetzung von aendgraend aus dem seti.germany forum

Gepostet am 30. April 2010 6:19:52 UTC

Wir haben heute ein paar gute Nachrichten gehört bei einer Ankündigung von Vizepräsident Biden:

http://arpa-e.energy.gov/NewsMedia/N...1/Default.aspx

Wir haben finanzielle Unterstützung erhalten, um mit 3 anderen wissenschaftlichen Gruppen zusammenzuarbeiten bei der Suche nach einem komplett neuen Ansatz, wie mit Hilfe von Solarenergie CO² in die Arten großer Moleküle umgewandelt werden kann, auf welche die moderne Welt heutzutage angewiesen ist (Treibstoffe u.ä.)
Sollte das Projekt erfolgreich sein, könnte es die Anbhängigkeit von fossilen Brennstoffen enorm reduzieren, und helfen, freies CO² aus der Atmosphäre zu entfernen.

Während weiterhin die große Mehrheit der Rosetta@home Berechnungen auf biomedizinische Probleme fokussiert bleiben wird, könnt ihr künftig also auch zeitweise Workunits erhalten, die im Bereich des Enzym-Designs für CO²-Bindung und -Umwandlung beheimatet sind.

[mxplm]

Das klingt spannend. Gerade wo das Clean Energy Project schon etwas länger unterbrochen ist.

EDIT: Auch wenn der Artikel irgendwie ziemlich USA-fokussiert ist. Um mal aus nem älteren Witz zu zitieren: "... und die Amerikaner wussten nicht, was mit 'Rest der Welt' gemeint war."

[CurlyM]

Gibt es bei Rosetta eine Seite, auf der ich nachlesen kann, welchem Teilprojekt sich die einzelnen WUs zuordnen lassen?
z.B. folgende WU:
rb_05_01_109_312_t000__t0513-d2_IGNORE_THE_REST_08_09_20221_75

[Tom Philippart]

dies ist die offizielle "Target" Liste:

http://www.predictioncenter.org/casp9/targetlist.cgi

Leider ist t0513 nicht zu sehen...

[CurlyM]

Vielen Dank!

[cappy]

ein neuer beitrag im rosetta journal

We are absolutely delighted by the recent increase in the total throughput of rosetta@home, which could not come at a more critical time! we are having to make very difficult choices between CASP9 structure prediction calculations and the next generation of pathogen inhibiting proteins building on our success with the flu virus inhibitor, and the new contributions of computer power many of you are making are helping immensely. Thank you very much!

hier eine übersetzung aus dem seti.germany forum von susanne

Wir sind über den vor kurzem angestiegenen Zuwachs der totalen Verarbeitungsmenge von rosetta@home hocherfreut, denn er kommt uns gerade wie gerufen! Wir müssen die schwierige Entscheidung treffen: - entweder CASP9 Strukturvorhersagen oder die nächste Generation der Krankheitserregerhemmstoffe zu errechnen mit der wir auf den Erfolg mit dem Grippevirushemmstoff aufbauen und die neuen Beiträge an Computerpower von vielen von euch helfen uns ungeheuerlich. Ich danke euch sehr.

und was aus dem diskussions thread

Posted 17 May 2010 3:39:26 UTC von Mod.Zilla

Great to see the almost 34% increase in computing power for the project! I hope many of the new users will stick around even after CASP9 is over, as Rosetta@home is truly a great project with huge potential to help humanity.
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Übersetzung von susanne

Es ist gro?artig den fast 34%igen Zuwachs an Computerkraft für dieses Projekt zu beobachten! Ich hoffe dass viele der neuen Benutzer auch nach CASP9 noch dabeibleiben, denn Rosetta@home ist wirklich ein bedeutendes Projekt mit einem riesigen Potential der Menschheit zu helfen.

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ein neuer beitrag von sarel

Hello,

As you've seen on David's thread a design from your Rosetta @ Home contributions is a tight binder of influenza's hemagglutinin protein making it a candidate to serve as an inhibitor and hopefully a therapeutic. This is exceptionally good news. Many thanks to all of the participants!

This news is making us all very excited of course and we are starting to think about the next steps. One promising avenue for future research is to use this computational technology to design specific inhibitors of proteins that are important regulators of cellular activity but where experimental research has been stymied by the lack of specific, non-toxic effectors. Let's take a few steps back and try to see the broader picture. Our understanding of molecular biology progresses through the identification of key players and systems in the cell and then by modulating these effectors and observing the results on cell viability and function. This process parallels the concept of reverse engineering of mechanical and electronic systems.

A major tool in this process involves the use of genetic knockouts. These are mutations to genes that disable a protein's function. Using this technique myriad gene functions have been described, including genes that are important tumor-suppressors or promoters, metabolite importers and regulators of cell size, form, and fate. But, gene knockouts are not very subtle tools and they often have far-reaching consequences on cell viability, making it difficult to interpret the results of the knockout experiment. For a beautiful and accessible description of the parallels between reverse engineering and molecular biology and where the difficulties lie, see "Can a Biologist Fix a Radio?" (Biochemistry (Moscow), Vol. 69, No. 12, 2004, pp. 1403-1406; protein.bio.msu.su/biokhimiya/contents/v69/pdf/bcm_1403.pdf).

One way to deal with these difficulties is by using specific inhibitors that are invoked at specific times to block a certain protein function rather than pulling the brakes on a protein from the cell's inception. The ideal inhibitor would selectively modulate one interaction without affecting other interactions, thus allowing a subtle study of the significance of interactions in the cell. Thus specific inhibitors, where they have been discovered and deployed, have yielded very important lessons on the function of proteins that are crucial in many cellular signaling pathways, to give but one example. But, these inhibitors are rare and very difficult to identify. We think that similar to the influenza binder, we should be able to use computational protein design to generate novel and highly specific protein inhibitors of important cellular players and help in elucidating their functions.

Over the next few weeks we will launch new jobs on Rosetta @ Home that target proteins where an inhibitor could help make progress in our understanding of cell biology. As we prepare each of these targets for Rosetta @ Home we will describe the rationale for pursuing them in this thread.

One of these targets is RhoA. This protein belongs to the family of oncogenic Ras proteins which are involved in cell division and regulation. RhoA is known to be a major player in cancer. As mentioned above, knocking out RhoA causes many different problems for cell viability. It is easy to understand why if you merely look at the number and variety of its interaction partners (see, http://en.wikipedia.org/wiki/RHOA)! By generating a specific inhibitor of RhoA we hope to enable probing the effects of its modulation at specific points in the living cycle of the cell and under different conditions -- studies that are nearly impossible to perform today.

Finally, I'd like to thank all of the participants in Rosetta @ Home for the immense boost in computational throughput over the past few weeks! Without the 40% increase in computational power it would have been impossible for us to work on these targets in parallel to the needs of the group who are working on CASP! Please keep these contribution levels!