Rosetta-News

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neue beiträge *eine kleine diskussion

Posted 8 Jun 2010 1:44:14 UTC Mad Max

Only I went to ask about a new type of tasks, which drew my attention... And here is a ready description posted already. Excellent speed.
But the question still is: it is simple (short) protein? (But in wiki i found info about 490-amino acids, it is not short i think) Or improve of algorithm? This type of job (MDMX_ *) generates much more decoys for the same time, compared with other protein-protein tasks i saw before. From a few hundreds to 1200 decoys in only 2 hours (7200 sec) tasks at mid-level processor

Übersetzung: susanne@setigermany
Ich wollte nur mal nach einer der neuen Aufgaben fragen, auf die ich aufmerksam wurde ?. Und hier wurde das bereits genau beschrieben. Das ging ja flott. Nur habe ich eine Frage: ist es ein einfaches (kurzes) Protein? (Aber im Wiki stand etwas über 490 Aminosäuren drin, das ist meiner Meinung nach nicht kurz). Oder ist der Algorithmus verbessert worden? Diese Jobs (MDMX_*) erzeugen, verglichen mit anderen Protein-Protein Aufgaben, in der gleichen Zeit viel mehr Falschziele (Decoys) als je beobachtet. Von ein paar Hundert bis zu 1200 Decoys in nur 2 Stunden (7200 Sek) Aufgaben mit einem durchschnittlich arbeitenden Rechner.

Antwort von Mod.Sense Posted 8 Jun 2010 3:31:10 UTC

Some of the newly developed protocols have phases which produce models rapidly, even for larger proteins. So entire lines of tasks are created which can scour the landscape and locate the major features of the terrain. Then this information can be used to create additional lines of tasks which focus on the points of highest interest.

You are correct, these tasks run "fast" on everyone's machine, as compared to other typical tasks anyway. So the credit per hour of CPU time should be in line with other tasks. Since the models are relatively easier (then models for other tasks) for a machine to produce, each is granted less credit.

I believe those were the main questions you had. If I missed it, let me know.

Übersetzung: susanne@seti.germany

Einige der neu entwickelten Protokolle haben Phasen, die sehr schnell die Vorlagen erzeugen, auch für grö?ere Proteine. Ganze Reihenfolgen von Aufgaben werden erzeugt, die den Grundboden abtasten und besondere Merkmale des Terrains orten. Danach können diese Informationen dazu benutzt werden, weitere Linien zu ziehen, die sich dann auf die Hauptmerkmale mit grö?tem Interesse konzentrieren.

Du hast recht, denn diese Aufgaben laufen auf allen Rechnern ?schnell?, im Vergleich zu den sonstigen Aufgaben. Somit sollte der Kredit pro Stunde des CPU Einsatzes im Einklang mit anderen Aufgaben sein. Da sich die Vorlagen relativ einfach (verglichen mit Vorlagen für andere Aufgaben) vom Rechner erzeugen lassen, gibt es für jede davon weniger Kredit.
Ich glaube das war das Wichtigsten deiner Fragen. Lass es mich wissen falls ich etwas ausgelassen habe.

Sarel Posted 8 Jun 2010 17:09:33 UTC

Thanks for your feedback! Mod.Sense's replies on the conformational sampling is very accurate. With regard to the size of the protein, you are right that MDMX is a much larger protein than what we are modeling in these design trajectories. What we are interested in is the interaction surface of MDMX with p53. That is (thankfully) a very small domain allowing us to do things more quickly and efficiently.

Übersetzung: susanne@seti germany

Danke für dein Feedback! Mod.Sense?s Antworten betr. der konformativen Probenahme ist sehr präzise. Was die Grö?e des Proteins angeht, hast du Recht, dass MDMX ein viel grö?eres Protein ist, als das, was wir in diesen Designkurven modellieren. Woran wir interessiert sind ist lediglich die Wechselwirkungsfläche von MDMX mit p53. Das ist (glücklicherweise) ein sehr kleiner Bereich, was uns erlaubt, Dinge schneller und gründlicher zu erledigen.

Mad Max Posted 9 Jun 2010 12:50:37 UTC

Thank you. Now it is clear from this acceleration comes. Due to the possibility of modeling is not all the protein completely, but only the most important (for the current study), part of it.

2 Sarel
And yet another question. I am not a scientist, so this may seem silly, but as a result of observing the process of calculations I had the idea.
It concerns the limit of 500 steps in modeling protein-protein including the last MDMX. It is clear that the shorter limit is introduced to speed up processing. And in most cases it seems to be enough - a graph of energy usually manages to "find minimum" for these 500 steps and more just jumping around him.

But periodically I see a model in which the energy almost continuously go down, but the simulation of the same breaks at the limit of 500 steps. (Obviously not a straight line, but with variations here and there, but the overall trend is absolutely clear - down) Though if given the additional steps would be found a configuration with a much lower energy. And since this model does not differ from the total mass, because its calculation was stopped before she could reach its minimum. Simply increasing the number of steps are not very effective way, because it increase the use of computing resources in times (or reduce the number of models with fixed resources), for 5% of models (about as much on my observations do not manage to reach the "saturation") is not effective. (Though perhaps this is the most valuable model, so that theoretically could be more valuable than the other 95%)

But what if instead of a fixed hard limit on the number of steps to use a dynamic limit is based on "delta energy" criteria? Ie compare the minimum energy found suppose the last 100 steps (for example, concrete value must be chosen experimentally), with previous values. If there is some improvement, then give the model additional steps, and so until the reduction of energy does not stop. The fixed limits (in particular number of steps) are also needed, but only as a acceptable framework - minimum (say cover those 500) and maximum (it should be big enough, but within reasonable limits. To finish on time "bad model", without waiting for the activation of watchdog).

Perhaps this idea has already been tried before? Then it would be interesting to know the results and why abandoned.

Übersetzung: Susanne@seti-germany

Danke schön. Jetzt weiss ich woher die Beschleunigung kommt. Das Protein wird nicht im Ganzen, sondern nur zum Teil (für die derzeitige Untersuchung) modelliert.
2. Sarel
Und trotzdem noch eine Frage. Ich bin kein Wissenschaftler, somit mag dieses unsinnig klingen, aber meinen Beobachtungen der Berechnung folgend hatte ich diese Idee: - Es betrifft die Begrenzung der 500 Arbeitsschritte beim Protein-Protein Modellieren, inkl. des letzten MDMX. Es ist klar, dass das kürzere Limit dazu da ist das Rechnen zu beschleunigen. Und in den meisten Fällen reicht das auch ? eine Energiegrafik bringt es normalerweise zustande für diese 500 Schritte das ?Minimum zu finden? mit weiteren, die sich alle drum scharen.
Doch ab und zu sehe ich ein Modell, wo sich der Energiewert ununterbrochen senkt, doch endet die Simulation am Ende der 500 Arbeitsschritte. (Natürlich keine gerade Linie, aber mit Variationen hier und da, aber der Gesamttrend ist klar zu sehen ? abwärts). Jedoch würde bei Zuteilung von extra Arbeitsschritten eine Anordnung mit viel niedrigerem Energiewert gefunden werden, auch da dieses Modell nicht von der Gesamtmasse abweicht und die Berechnung vor Erreichen des Minimums beendet wurde. Einfach die Anzahl der Arbeitsschritte zu erhöhen wäre keine effective Weise, denn das würde die Computerresourcen für 5% der Modelle zeitlich erhöhen (oder bei festgelegten Resourcen, die Anzahl von Modellen reduzieren) und nach meinen Beobachtungen erreichen 5% der Modelle die Sättigungsstufe nicht, somit wäre dies eben nicht effektiv, obwohl es sich dabei wohl um dasjenige Modell handelt, welches theoretisch wertvoller wäre als die anderen 95%.
Wie wäre es, wenn, anstelle der begrenzten Anzahl an Arbeitsschritten, ein dynamisches Limit benutzt würde, das auf ?Delta-Energie? basiert? Zum Beispiel: - vergleiche die gefundene Minimalenergie der vielleicht letzten 100 Schritte (der konkrete Wert sollte z.B. experimentell gewählt werden), mit vorhergegangenen Werten. Bei einer Verbesserung gebt dem Modell so lange extra Arbeitsschritte bis keine weitere Energiesenkung festgestellt wird. Die festgelegten Limits (besonders die Anzahl an Arbeitsschritten) sind auch notwendig, aber nur innerhalb eines akzeptablen Rahmens ? minimal (sag, umfassen die 500) und maximal (sollten gro? genug sein, aber innerhalb akzeptabler Begrenzungen liegen) um zeitlich fertig zu werden als ??schlechtes Modell? ohne auf den Watchdog warten zu müssen).
Vielleicht wurde diese Idee schon einmal ausprobiert? Dann wäre es interessant die Ergebnisse zu erfahren und den Grund, warum sie abgeschafft wurde.

Sarel Posted 9 Jun 2010 16:40:37 UTC

That's a very good question! With respect to the ProteinInterfaceDesign simulations, on Rosetta @ Home our goal is to scan the vast conformational-sequence space in order to get good leads. Sampling for those is then intensified on our own machines where we can run high-memory trajectories for longer. So, in a sense we are implementing a primitive version of your suggestion. During energy minimization, by the way, we have exactly this delta energy criterion that you mention as a stopping condition.

What you are suggesting is actually being attempted now in a more sophisticated form than what I mentioned above by some of the people on the Rosetta team for structure prediction of very large proteins, where very many trajectories are run, clustered and the best few are then intensified. From what I've seen this is an extremely promising direction of research so let's keep our fingers crossed for it!

Übersetzung: Susanne@seti-germany

Das ist eine sehr gute Frage! Was die ProteinInterfaceDesign Simulationen betrifft, ist es das Ziel bei Rosetta@home, den ausgedehnten konformationellen Sequenzraum nach guten Anhaltspunkten abzutasten. Die Stichprobenprüfung wird dann mit unseren eigenen Maschinen verstärkt, wo wir Zielkurven mit hoher Speicherkraft länger verfolgen können. In diesem Sinne machen wir von einer primitiven Version deines Vorschlags Gebrauch. Übrigens, während der Energiesenkung haben wir die von dir erwähnte Delta Energie als eine der Beendigungsbedingungen eingesetzt.
Was du vorgeschlagen hast wird momentan in einer etwas komplexeren Art vom Rosetta Team für Strukturvorhersagen von sehr gro?en Proteinen versucht, wobei viele Zielkurven erzeugt, gruppiert und die besten davon dann verstärkt werden. Was ich davon bisher gesehen habe deutet auf eine extrem erfolgsversprechende Forschungsrichtung hin, dafür Daumen drücken!

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- Posted 21 Jun 2010 6:55:51 UTC
Last modified: 21 Jun 2010 6:56:36 UTC

A manuscript describing the results on FoldIt, which many of you contributed to, was just accepted for publication in Nature. The idea for FoldIt came from rosetta@home participants who posted on the message boards about wanting to be able to guide the course of the folding trajectory. Please keep letting us know your thoughts and suggestions!

Rosetta@home has now been directly responsible or closely associated with two papers in Science (one on enzyme design, one on new approaches for structure determination) and two papers in Nature (this one on Foldit, and one last year on endonuclease design for gene therapy) in the last 9 months. This kind of impact at the forefront of scientific research is I think a first for volunteeer computing, and perhaps the strongest indication to date of the power and value of volunteer computing for pushing forward the boundaries of scientific understanding.

Thank you all for your invaluable contributions to our collective efforts!

Übersetzung: Susanne
Ein Manuskript, welches die Ergebnisse von FoldIt beschreibt, wozu viele von Euch beigetragen haben, wurde gerade von Nature zur Veröffentlichung angenommen. Die Idee zu FoldIt kam von Rosetta@home Teilnehmern, die im Messageboard posteten, dass sie den Kurs der Faltenkurve selbst leiten wollten. Bitte teilt uns weiterhin eure Gedanken und Vorschläge mit!

Rosetta@home ist nun direkt dafür verantwortlich oder eng mit zwei Schriftstücken in Science (eins zu Enzymdesign, eins zu neuen Wegen der Strukturbestimmung) und zwei Schriftstücken in Nature (das jetztige über Foldit, und eins vom letzten Jahr über Endonukleasedesign für Gentherapie) in den letzten 9 Monaten verbunden. Solch eine Einwirkung an der Spitze von wissenschaftlicher Forschung ist, glaube ich, etwas Neues im Bereich des Voluntärrechnens, und vielleicht bis heute das stärkste Anzeichen von dessen Kraft und Wert für den Fortschritt von wissenschaftlichem Verständnis.

Ich bedanke mich bei euch allen für eure wertvollen Beiträge zu unseren gemeinsamen Bemühungen!

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neuer post + übersetzung von susanne

moody - Posted 24 Jun 2010 21:16:00 UTC

Hello,

My name is James Moody and I am a new graduate student in the Baker lab. I am working on protein-protein interface design and am excited to have the help of all of the participants of Rosetta@home!

Right now I am working on designing a protein to bind to a regulatory molecule called EED. EED works with other proteins in our cells to control which parts of our DNA will be used to control the cell and which parts will be silenced (turned off). EED is thought to work by bringing other proteins together and is part of a larger protein machine called the Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2). PRC2 helps to ensure, for example, that we have the right number of arms and legs and that they are in the right place on our bodies (by controlling our Hox genes).

Scientists are working to better understand how EED works to control the activity of our DNA and its link to things like stem cells, development, and cancer. To do this, we need a way to interrupt the normal function of EED. This is especially difficult since there are currently no drugs that block EED function. An engineered protein would be able to prevent EED from sticking to one of its binding partners (histone tails) and could be turned on and off at will by the researcher. It is hoped that such a protein would allow researchers to carry out new experiments on EED that were impossible before.

Engineering this novel interaction with EED into another protein requires computationally screening through as many as possible of a billion possibilities, evaluating each protein for how tightly it sticks to EED, and then redesigning the new protein to stick even better. Such a task would be impossible without the help of Rosetta@home participants!

Thank you so much for lending yourselves to participate in this project. Things that I send to rosetta@home are tested first on our machines and then on a subset of Rosetta@home participants to ensure that they don't cause any problems for you. Please don't hesitate to ask if you have questions, feedback, or see errors.

If you would like to learn more about EED or related topics, the following webpages might be helpful!

http://en.wikipedia.org/wiki/Polycomb-group_proteins
http://en.wikipedia.org/wiki/EED
http://en.wikipedia.org/wiki/Histones
http://en.wikipedia.org/wiki/Nucleosome
http://en.wikipedia.org/wiki/Hox_genes

--James

Übersetzung: -

Hallo,
Ich hei?e James Moody und bin ein neuer Student im Baker Labor. Ich arbeite am Design der Protein-Protein-Übergangsstelle (Interface) und bin begeistert, die Hilfe von allen Mitwirkenden von Rosetta@home zu haben!
Momentan beschäftige ich mich damit Proteine zu designen, die sich an ein regulierendes Molekül binden, dass sich EED nennt. EED arbeitet mit anderen Proteinen in unseren Zellen um zu bestimmen, welche Teile des DNA zur Zellensteuerung benutzt und welche stillgelegt (abgeschaltet) werden. Es wird angenommen, dass EED dadurch wirkt, dass es andere Proteine zusammenführt und Teil einer grö?eren Proteinmaschinerie ist, die sich Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) nennt . PRC2 hilft beispielsweise zu gewährleisten, dass wir die korrekte Anzahl von Armen und Beinen an der richtigen Körperstelle haben (durch Kontrolle unserer Hox Gene).
Wissenschaftler arbeiten daran EED besser zu verstehen was die Kontrollaktivität unseres DNA betrifft und die Verbindung zu Sachen wie Stammzellen, Entwicklung und Krebs. Um das zu erreichen, müssen wir einen Weg finden die normale Funktion von EED zu unterbrechen. Das ist besonders schwierig, da es z. Z. keine Medikamente gibt, die die EED Funktion blockieren. Ein konstruiertes Protein würde imstande sein das Anheften des EED an die Bindungspartner zu verhindern (Histone Ausläufer) und könnte vom Forscher gezielt an- und ausgeschaltet werden. Es wird erhofft, dass solch ein Protein den Wissenschaftlern erlaubt, neue, bisher nicht denkbare Experimente mit EED durchzuführen.
Dieses neue Zusammenspiel mit EED in ein anderes Protein einzuführen benötigt rechnerische Überprüfung und zwar so viel wie möglich der Billionen von Möglichkeiten; dabei jedes Protein beurteilen in wie eng es an EED haftet und dann das neue Protein erneut zu konstruieren, damit es noch besser haftet. Solche Aufgaben wären ohne die Hilfe von rosetta@home Mitwirkenden nicht möglich!
Vielen Dank, dass ihr euch für dieses Projekt engagiert. Die Aktivitäten, die ich an rosetta@home schicke, werden zuerst auf unseren Maschinen getestet und danach mit Hilfe einer Teilmenge von Rosetta@home Mitwirkenden, um sicher zu sein, dass wir euch keine Schwierigkeiten bereiten. Bitte haltet mit Fragen und Feedback nicht zurück, oder schaut unter errors (Fehler).
Solltet ihr über EED oder verwandte Themen noch mehr wissen wollen, betrachtet bitte die folgenden Webseiten, die hilfreich sein könnten!

http://en.wikipedia.org/wiki/Polycomb-group_proteins
http://en.wikipedia.org/wiki/EED
http://en.wikipedia.org/wiki/Histones
http://en.wikipedia.org/wiki/Nucleosome
http://en.wikipedia.org/wiki/Hox_genes

James

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Posted 3 Jul 2010 20:57:20 UTC _strauch

Hi everyone,
I am working on another cool project that aims to generate a new molecular tool to dissect bacterial cell division. In order to propagate, cells need to divide. Separation of two daughter cells from a single cell is quite a complicated event that involves a fine-tuned and concerted molecular machinery. It requires figuring out where to actually draw the line, the assemble of several different proteins into one ?divisosome? that will eventually perform the physical separation, and of course on top of all this, the cell needs to keep track of the DNA so that each cell gets its own copy. So it is imaginable that this is a fairly complicated happening.

Bacterial and mammalian cells are very similar in some parts of this event, but also very divergent in others. Of course, it is important to understand both. In mammals, uninhibited cell division results in cancer, but inhibited cell division can effect your body?s ability to regenerate. By knowing the difference between the mammalian and bacterial systems, one might be able to target bacterial cells specifically for new therapeutics without hurting mammalian cell division. The goal of this project is to produce molecular tools that help to analyze the complexity of the bacterial divisosome.

To picture cell division, you could imagine, one would take a string around a cell, pull and thereby separate the cell. Now you just have to imagine that the cells are actually making the string inside of themselves. They make a huge polymer (sort of like PVC). To get this molecular string, they polymerize several units of a protein that is similar between bacterial and mammalian cells, but one of the differences is the machinery it uses to coordinate this polymerization. Hence, one of my first targets of the cell division apparatus is a protein that is important for the localization of the polymer (aka string).

Thanks for your support! This wouldn?t be possible without your help.

/Eva

Übersetzung: -

Seid alle gegrü?t,
Ich arbeite an einem anderen coolen Projekt welches anstrebt, ein neues molekulares Werkzeug zu erzeugen um die bakterielle Zellenteilung zu analysieren. Um sich fortpflanzen zu können, müssen sich Zellen teilen. Die Trennung von zwei Tochterzellen von einer Einzelzelle ist ein ziemlich kompliziertes Ereignis, das einen gut abgestimmten und gemeinsamen molekularen Mechanismus umfasst. Die Anforderung besteht darin herauszufinden, wo genau man die Grenze ziehen muss, die Zusammenstellung von verschiedenen Proteinen zu einem ?divisosome?, welches letztendlich die körperliche Trennung vollziehen wird, und darüber hinaus gehört natürlich dazu, dass die Zelle den Überblick über das DNA behalten muss, sodass jede Zelle ihre eigene Kopie bekommt. So kann man sich vorstellen, dass das ein ganz schön komplizierter Vorgang ist.

Die Zellen von Bakterien und Säugetieren sind sich in einigen Teilen dieses Geschehnisses ähnlich, jedoch widerum sehr unterschiedlich in anderen. Natürlich ist es wichtig beide zu kennen. In Säugetieren resultiert die ungehemmte Zellteilung als Krebs, jedoch kann die kontrollierte Zellteilung die Erneuerung eures Körpers herbeiführen. Indem man den Unterschied zwischen Säugetier ? und bakteriellen Systemen kennt, könnte man bakterielle Zellen für neue Hilfsmittel anpeilen ohne der Säugetierzellteilung zu schaden. Das Ziel dieses Projektes ist es, molekulare Werkzeuge zu produzieren, die die Vielschichtigkeit der bakteriellen ?divisosome? analysieren.

Zellteilung kann man sich so vorstellen, als wenn man um die Zelle einen Faden legte, daran zöge und somit die Zelle teilte. So, und nun braucht ihr euch nur vorstellen, dass die Zellen in der Tat diesen Faden in sich selbst erzeugen. Sie machen eine Riesenmenge Kunststoff (wie PVC). Um den molekularen Faden zu bekommen, verwandeln sie einige Teile eines Proteins, das den bakteriellen - und Säugetierzellen ähnlich ist, nur liegt der Unterschied am Mechanismus, den sie zur Kunststofferzeugung einsetzen. Demzufolge ist eines meiner ersten Zielobjekte des Zellteilungsmechanismusses ein Protein, dass für die Ortung des Kunststoffes (auch bekannt als Faden) wichtig ist.

Vielen Dank für eure Hilfe! Dieses wäre ohne eure Hilfe nicht möglich.
/Eva

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nach einiger zeit ein neuer beitrag von david baker

Last modified: 20 Jul 2010 6:20:49 UTC

The most recent issue of Science magazine has our paper on the use of Rosetta to design a new carbon-carbon bond forming enzyme, along with a commentary. This paper has attracted a lot of attention in the press. Thank you all for your contributions to this work and to our ability to move forward with designing enzymes and other proteins that will hopefully be of use to society in not too long.

http://www.sciencemag.org/cgi/content/a ... type=HWCIT

eine übersetzung aus dem seti forum von aendgraend

Die neueste Ausgabe des Science Magazins enthält unseren Bericht über die Nutzung von Rosetta, um damit CO-CO - bindungsfördernde Enzyme herzustellen, zusammen mit einigen Kommentaren.
Dieser Bereicht hat einige Aufmerksamkeit seitens der Presse erhalten.

Danke an euch für eure Mitwirkung an dieser Arbeit. Sie ermöglicht uns, am Design von Enzymen und anderen Proteinen weiterzuforschen, welche hoffentlich in nicht allzu ferner Zeit auch von Nutzen für die Allgemeinheit sein werden.

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aus dem seti forum kopiert von susanne

Übersetzung 9. - 21.Juli. Ich habe mal die Zitate weggelassen und nur jeweils den neuen Text übersetzt

Tom Philippart - Message 62150 - Posted 9 Jul 2009 19:56:17 UTC
Werden sie wieder die Beteiligten, die die besten Vorhersagen gefunden haben, in ihrem Blog, den Arbeiten oder Artikeln erwähnen, wie sie?s vor einiger Zeit gemacht haben?
Darf ich bitte um eine WU Beschreibung von jemandem im Baker Team bitten. Es wäre interessant zu wissen ob WU xyz ein Grippezielobjekt cruncht, so wie sie es geposted haben oder ob es ein Durchlauf des Applikationsmassstabs ist. ? Danke
Vielleich könnte die Seite mit den besten Vorhersagen mal aktualisiert werden.

David Baker - Message 62206 - Posted 12 Jul 2009 17:32:46 UTC
Danke für deine Vorschläge! Wir werden das Aktualisieren und Berichterstatten diese Woche in Arbeit nehmen. Alle konzentrieren sich hier so auf die Forschung, dass wir ab und zu darin erinnert werden müssen, wenn wir mit dem Berichterstatten der aufregenden Dinge, die so passieren, zurückgefallen sind.

ejuel - Message 62389 - Posted 23 Jul 2009 13:45:57 UTC - in Antwort auf Message ID 62206.
Hallo David,
Schau doch bitte mal in diesem Thread so im Mittelabschnitt nach, wo viele von uns seit einem Jahr um bessere Kommunikation von RAH gebeten haben ?
http://boinc.bakerlab.org/rosetta/fo...rap=true#54016

Ich möchte darauf bitte vor Dienstag, d. 28. eine Antwort haben oder ich ziehe alle meine Maschinen von diesem Projekt ab. Ja, ich bin derartig wegen fehlendem Rückmelden und Professionalismus dieses Projektes frustriert
Eric

David Baker - Message 62407 - Posted 24 Jul 2009 5:47:45 UTC
Danke für den Threadhinweis. Ich habe gerade eine Entschuldigung geposted und werde nun eine Aktualisierung in meinem Journal betrefflich der momentanen Arbeit notieren.

dgnuff - Message 62410 - Posted 24 Jul 2009 8:56:01 UTC - in Antwort auf Message ID 62408.
Der Abstrakt von David Kim?s Arbeit, den du geposted hast, wirft für mich folgende Frage auf: - er erwähnt, dass kleinere Proteine akkurat von Rosetta modelliert würden, aber es scheint ein Grenzlimit zu geben, worüber hinaus wir noch nicht die benötigte Rechenpower haben.
Ich nehme vielleicht eine Quotierung aus dem Zusammenhang, aber wie gro? ungefähr sind die ?grö?eren und komplizierteren Proteine? wovon hier geredet wird. Als Erweiterung dieser Frage, und angenommen, dass es ein Grenzlimit gibt, spielt das gleiche dann beim umgekehrten Problem eine Rolle, wo eine Proteinkette von einer gebräuchlichen Form entwickelt wird?
Berücksichtigen wir das auch bei dem geplanten Grippeimpfstoff und möglicherweise bei deinem geplanten HIV-Impfstoff, kannst du abschätzen wieviele Aminosäuren die haben werden und wie ist der Zusammenhang mit dem bereits erwähnten Limit (angenommen es gibt einen).
All dies ist ein langer und komplizierter Weg die Frage zu stellen: ?Wie nah dran sind wir, die notwendige Genauigkeit und Rechenpower unserer gesamten Anlagen in Rosetta zu haben um imstande zu sein den Grippeimpfstoff, von dem du neulich gesprochen hattest, zu erzeugen??
Beigefügtes Kommentar: - wenn es nicht genügend Rechenpower mit der jetzigen Crunchergemeinschaft gibt, wieviel mehr würde gebraucht um das Projekt auf das Niveau zu bringen um grö?ere und komplexere Proteine zu bewältigen.

Michael G.R. - Message 62415 - Posted 24 Jul 2009 15:54:38 UTC
Und noch eine weitere Frage: -
Ist die Vorhersage der Form grö?erer Proteine rechnerisch von den gesamten FLOPS des ganzen Projektes begrenzt oder ist das auch durch die Rechenkraft einzelner Computer begrenzt (z. B. vielleicht bräuchte die WU eines grö?eren Proteins 4 GB RAM und es würde viel länger dauern um nur einen Decoy laufen zu lassen)?

David Baker - Message 62427 - Posted 25 Jul 2009 21:31:47 UTC
Gute Fragen!
Erstens, unsere Fähigkeit die Strukturen grö?erer Proteine zu berechnen ist eher von den gesamten FLOPS des Projektes begrenzt als der Kraft einzelner Computer.
Zweitens, Rosetta@home?s oberster Grenzwert Proteinstrukturen akkurat nur mit Hilfe der Aminosäuren vorherzusagen ist ungefähr 150 Aminosäuren. Aber, wie bereits in meinem Journal diskutiert, kann dieser Grenzwert überschritten werden wenn sehr begrenzte experimentelle Daten betr. der Struktur zur Verfügung stehen (z. B. stell dir vor du suchst nach der höchsten Erhebung der Erde und dir wird gesagt, dass sie nicht in Nordamerka sei oder dass sie im Mittleren Osten sei; das ist nicht gerade viel Information, aber es verringert doch die Suchaktion erheblich). Etwas, dass wir mit Rosetta@home momentan machen, ist zu testen, wieviel grö?er wir gehen können, wenn wir nur begrenzte experimentelle Daten zur Verfügung haben oder ob es Informationen verwandter Strukturen gibt, die wir benutzen können.
Drittens, dieses Vorhersagelimit wird nicht auf das Designproblem übertragen, z. B. das Design der Schweinegrippeblockierer. Wir haben beispielsweise aktive Enzyme erfolgreich mit Grö?en über 300 Aminosäuren designed. Darum, wenn wir eine neue Funktion oder Aktivität designen, beginnen wir mit einer der vielen Strukturen, die schon experimentell bestätigt wurden und bauen die neue Funktion auf diese Struktur.

Michael G.R. - Message 62540 - Posted 28 Jul 2009 4:52:20 UTC
Sehr interessant, danke.

robertmiles - Message 62557 - Posted 28 Jul 2009 14:02:10 UTC ? in Antwort auf Message ID 62410.
Würde die Handhabung grö?erer Proteine erleichtert, wenn eine Version der Minirosetta erzeugt würde, die im 64-Bit Modus lief und so mehr Memory derjenigen Maschinen nützte, die davon genug haben? Ein separater Vorrat an WUs könnte dafür bereitgestellt werden, sodass die Resultate dafür nicht mit denen verglichen werden müssen, die im 32-bit Modus der Minirosettaversionen laufen.
Auch würde die Produktion einer GPU Version mehr Rechenpower bringen, aber normalerweise nicht mehr Memory pro Prozessorkern.

ejuel - Message 62864 - Posted 10 Aug 2009 15:03:05 UTC
Hi David ? kannst du uns bitte hierzu ein Update geben. Es ist dieser Post:
http://boinc.bakerlab.org/rosetta/fo...rap=true#62854
Eric

l_mckeon - Message 66967 - Posted 21 Jul 2010 0:43:48 UTC
Was sind die Auswirkungen des neuen Enzyms?
Kurz gefasst, was sind die Zeit und Energieverbesserungen im Vergleich mit den normalen Reaktionen??

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ein neuer beitrag mit übersetzung von susanne

Sarel?s Message 67031 - Posted 28 Jul 2010 18:49:10 UTC

One of the most important ways in which molecular biologists learn about the functions of protein systems in the cell is by introducing mutations to the protein and seeing what the effects on cellular functions are. This method is extremely powerful but carries the risks that damage will be indiscriminate and the functional readout would be convoluted by many different effects. A more refined way of perturbing cellular functions would be to inhibit a specific interaction within the cell, keeping all other interactions, including of the target protein, intact. Such specific inhibition is more subtle and reduces unwanted effects, and indeed specific inhibitors of cellular pathways accelerate advances in our understanding of cell physiology.

The design of protein inhibitors promises to take this approach and make it widely available to systems that have been recalcitrant to the development of specific inhibitors to date. Since protein interactions have very large surface areas we can design inhibitors that would be exquisitely specific to the target protein as we've done for influenza hemagglutinin. In a posting above, I mentioned that we're designing proteins that would inhibit MDMX but not MDM2, despite very close homology between the two proteins.

A new protein target that we're interested in is called ERGIC-53. A complex between ERGIC-53 and another protein called MCFD2 has been shown to be an important cargo receptor that shuttles proteins between various compartments in mammalian cells. Even though the complex has been extensively studied major questions about its function remain unanswered, among which are how the complex interacts with its cargo proteins. A specific inhibitor of the interaction between ERGIC-53 and MCFD2 will provide a way to control the formation and dissociation of the cargo receptor in a time-controlled manner, decreasing unwanted effects, and hopefully increasing our understanding of this important system.

I should mention that mutations in either ERGIC-53 and MCFD2 have been identified in human populations and cause an inherited bleeding disorder. For more information on this link between the cargo receptor and disease, please see
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1895703/

Over the next few weeks I will submit workunits with different strategies for designing anti-ERGIC proteins. Thank you very much for your contributions to this project!

Übersetzung

Eine der wichtigsten Methoden mit der Molekularbiologen über die Funktionen von Proteinsystemen erfahren besteht darin, dem Protein Mutationen zuzufügen um dann zu sehen, welche Effekte sie auf die Zellfunktionen haben. Diese Methode ist extrem leistungsstark, trägt aber das Risiko, dass der Schaden willkürlich sein wird und die Funktionsauslese durch viele verschiedene Effekte verschachtelt sein könnte. Eine feinfühlendere Methode die Zellfunktionen anzuregen wäre, innerhalb der Zelle eine bestimmte Reaktion zu hindern, dabei aber alle anderen Interaktionen beizubehalten, inkl. die des Zielproteins. Solch eine spezifische Unterdrückung ist geschickter und verhindert ungewünschte Effekte, und überhaupt, spezifische Hemmstoffe der Zellsysteme treiben das Verständnis der Zellphysiologie voran.

Das Design von Proteinhemmstoffen wird sich dieser Methode für diejenige Systeme bedienen und sie dort allgemein erhältlich machen, die bis jetzt hartnäckig auf die Entwicklung spezifischer Hemmstoffe reagiert haben. Da Proteininteraktionen gro?e Oberflächen beanspruchen, können wir Hemmstoffe designen, die vorzüglich spezifisch auf das Zielprotein zugeschnitten wären, genauso wie wir es für Grippe Hämagglutinin gemacht haben. Im vorhergegangenen Post (vom 5. Juni) (siehe dieser Thread v. 13.6./ 19.28Uhr) erwähnte ich, dass wir Proteine designen, die MDMX, aber nicht MDM2 hemmen würden, trotz sehr verwandter Homologie zwischen den beiden Proteinen.

Ein neues Proteinziel an dem wir interessiert sind, hei?t ERGIG-53. Ein Komplex zwischen ERGIC-53 und einem anderen Protein mit Namen MCFD2 ist als wichtiger Lastempfänger identifiziert worden , welches Proteine zwischen verschiedenen Abteilen der Säugetierzellen hin und her pendelt. Obwohl der Komplex bereits weitläufig untersucht wurde, bleiben viele Fragen auf dessen Funktion unbeantwortet, darunter die Frage wie der Komplex und Lastproteine miteinander reagieren.

Ein spezifischer Hemmstoff der Interaktion zwischen ERGIC-53 und MCFD2 wird einen Weg bahnen, die Formation und Dissoziation der Lastempfänger in einer zeitlich überwachten Studie zu kontrollieren, dabei ungewünschte Effekte zu vermindern und hoffentlich unser Verstehen dieses wichtigen Systems zu erhöhen.
Ich sollte hier erwähnen, dass Mutationen in entweder ERGIC-53 oder MCFD2 in der menschlichen Bevölkerung identifiziert wurden und eine vererbte Blutungsekrankung bewirken. Für weitere Informationen zwischen Lastempfänger und Krankheit, schau bitte hier: - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1895703/

In den nächsten paar Wochen werde ich WUs mit verschiedenen Strategien einreichen um anti-ERGIC Proteine zu designen. Ich danke euch sehr für eure Beteiligung bei diesem Projekt!

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ein neuer beitrag von Sarel

Sarel: Message 67671 - Posted 9 Sep 2010 23:43:11 UTC

One of the most thrilling directions of research for protein-interface design is generating binding proteins for use as diagnostics in developing countries. The aim here is to develop materials for an early-detection kit, where the materials are cheap and robust enough to last for months or years without refrigeration. Diagnostics kits are typically comprised of antibodies, which are often expensive to mass produce and sometimes deteriorate over long periods of time. We believe that redesigning small stable proteins as binders would provide proteins of the necessary qualities to significantly improve the usefulness of diagnostics.

Our first target with a possible diagnostic application is the envelope protein of dengue virus. Dengue is a mosquito-borne virus that is widespread in the tropics and causes debilitating fever and death. Early-detection kits are extremely important because dengue-infected individuals should be protected from mosquito bites to cut off the spread of disease in their community.

Over the next few weeks I will submit design trajectories to Rosetta @ Home which will be labeled "Dengue binder design". I'm looking forward to seeing the binders that your computers will crunch this time!

To read more about dengue please see:
http://en.wikipedia.org/wiki/Dengue_fever

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Übersetzung: von Susanne seti@germany
Sarel: Message 67671 - Posted 9 Sep 2010 23:43:11 UTC
Eine der aufregendsten Richtungen der Protein-Interface Designforschung ist es, für Entwicklungsländer bindene Proteine zur Diagnostik zu entwickeln. Das Ziel ist hier, Materialien für einen Früherkennungssatz zu entwickeln, wobei er billig sein und Monate oder Jahre lang ohne Kühlung halten sollte. Diagnostiksätze bestehen normalerweise aus Abwehrstoffen, deren serienmä?ige Herstellung oft zu teuer ist und die manchmal über einen längeren Zeitraum hinaus verderben. Wir sind der Meinung, dass, wenn stabile Proteine als Binder neu entworfen werden, sie Proteine der benötigten Qualität bereitstellen und somit die Nützlichkeit der Diagnostik bedeutend verbessern.

Unser erstes Ziel einer möglichen Diagnostikanwendung ist das umhüllende Protein des Dengue Virus. Dengue ist ein vom Moskito übertragener Virus, der in den Tropen weitverbreitet ist und schwächendes Fieber und anschlie?enden Tot bewirkt. Früherkennungssätze sind besonders wichtig, denn Dengue infizierte Personen sollten von den Moskitostichen beschützt werden um die Verbreitung der Krankheit innerhalb ihrer Gemeinde zu verhindern.

Im Laufe der nächsten paar Wochen werden wir Designbahnkurven für Rosetta einreichen, die wie folgt beschriftet sein werden ?Dengue-binder-design? (Denguebinderdesign). Ich freue mich schon darauf zu sehen, was für Binder eure Computer dieses Mal crunchen werden.

Mehr über Dengue kann hier gelesen werden:
http://en.wikipedia.org/wiki/Dengue_fever

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was neues aus dem journal mit übersetzung von susanne

Message 68287 31.10.2010 David Baker
There have been exciting developments in our work to develop general methods for designing proteins that can bind to and block the activity of any desired target protein. There are now three targets for which we have designed and experimentally validated binders: a widely used "model" protein called lysozyme, a protein involved in biosynthesis in the bacteria that causes tuberculosis, and a key protein on the surface of the H1N1 flu virus. In the flu case, our collaborators have just solved the structure of our designed protein bound to the virus protein and it is amazingly close to our computational design model.

Now that the methods seem to be working pretty well, we are thinking more about applications. One of these is to make cheaper and more robust diagnostics kits. We are now collaborating with groups interested in developing low cost diagnostics for the flu virus (and other pathogens). our designed proteins are very easy to make in large quantities, and our collaborators are going to test how well they work in place of more expensive and less stable antibody molecules in diagnostic kits.
____________

Übersetzung: -

Bei unserer Arbeit hat es aufregende Entwicklungen gegeben allgemeine Verfahren herauszubilden, Proteine zu entwerfen, die sich an ein beliebtes Zielprotein binden und seine Aktivität blockieren können. Es gibt jetzt 3 Ziele für welche wir durch Experiment bestätigte Binder entworfen haben: ein oft benutztes ?Modell?-Protein, genannt Lysozyme, wobei es sich dabei um ein Protein handelt, dass in der Biosynthese derjenigen Bakterien verwickelt ist, die Tuberkulose verursachen, und ein Schlüsselprotein auf der Oberfläche des H1N1 Grippevirus. Was die Grippe betrifft, haben unsere Mitarbeiter gerade die Struktur unseres Proteindesigns gelöst, welches an das Virenprotein bindet. Es sieht dem Rechenmodell erstaunlich ähnlich.

Jetzt, wo die Verfahren gut zu funktionieren scheinen, denken wir mehr an die Anwendungen. Eine davon sieht vor, Diagnosekits billiger und robuster zu machen. Wir arbeiten jetzt mit Gruppen zusammen, die Interesse daran haben, preiswerte Diagnosekits für den Grippevirus (und andere Krankheitserreger) zu entwickeln. Unsere Designproteine sind sehr einfach in gro?en Mengen herzustellen und unsere Mitarbeiter werden sie testen, um festzustellen, wie gut sie anstelle der teueren und nicht so stabilen Antikörpermoleküle in Diagnosekits funktionieren.

und eine neue version ist raus 2.17

das changelog

This update fixes the memory and invalidation issues from 2 weeks ago.

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ein neuer beitrag von david aus dem journal übersetzung von susanne aus dem seti.germany team

Posted 13 Nov 2010 21:09:15 UTC , Message 68609

In the past I've described a brand new approach using Rosetta to design vaccines for which there are not effective current vaccination treatments. HIV, for example, has turned out to be fiendishly effective at evading the immune system, and as you probably know, despite much work there is no really good vaccine. In collaboration with other groups, Rosetta has been used to design small proteins that present "Achilles heel" regions of the virus to the immune system to stimulate the production of antibodies which recognize these regions. The first papers on this have now been published and, while the designed proteins have not yet elicited strongly neutralizing responses, there is considerable excitement over this new approach. You can read about it at
http://www.nature.com/news/2010/100927/ ... 0.495.html

Übersetzung: -

Vor einiger Zeit habe ich eine ganz neue Vorgehensweise beschrieben, wie Rosetta benutzt werden kann, um Impfstoffe für Krankheiten zu designen, für die momentan noch keine wirkungsvollen Therapien bestehen. Beispielsweise ist es so, dass HIV teuflisch effektvoll ist das Immunsystem zu umgehen, und wie ihr vermutlich wisst, gibt es trotz vieler Forschung dagegen keinen wirklich guten Impfstoff. In Zusammenarbeit mit anderen Gruppen wurde Rosetta eingesetzt, kleine Proteine zu designen, die Regionen des Virus dem Imunsystem als wunden Punkt darlegen, um die Produktion von Antikörpern zu stimulieren, die diese Regionen wahrnehmen. Die ersten wissenschaftlichen Arbeitsberichte dazu sind bereits veröffentlicht worden und, trotz der Tatsache, dass die entworfenen Proteine noch keine sonderlich starken neutralisierenden Reaktionen hervorgerufen haben, besteht bereits beträchtliche Aufregung was diese Vorgehensweise betrifft. Ihr könnt hier darüber mehr lesen.
http://www.nature.com/news/2010/100927/ ... 0.495.html

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ein neuer beitrag in diesem thread von


sarel: Message 68665 - Posted 19 Nov 2010 1:47:49 UTC

Hello,

As you may have read on David's blog we've had a lot of exciting developments on the influenza hemagglutinin front lately, including a crystal structure confirming one of the designs and biochemical data with respect to another that show that the protein inhibits the action of hemagglutinin. Hopefully this means that the proteins can serve as platforms for the development of therapeutics and diagnostics for many different flu types. More broadly, the thought that protein design could produce proteins that are as useful as antibodies is a sign of the field's maturity. I'm very pleased to mention also that both of these designs, and in fact 80% of the designs we generated in the hemagglutinin project came from your computers on Rosetta @ Home. This project has been so complex that without your amazing resources it would have been impossible to get working binders.

On a related issue, we're designing more putative binders of RhoA, so you will see more design jobs labeled "design of inhibitors of RhoA". I previously introduced RhoA in entry:
http://boinc.bakerlab.org/forum_thread. ... true#66178

Many thanks! Sarel.

Übersetzung: susanne

Hallo,
Wie ihr vielleicht schon in Davids Blog gelesen habt, hatten wir in letzter Zeit eine Menge aufregender Entwicklungen betr. des Grippehämagglutinin, einschlie?lich einer Kristallstruktur, die eines der Designs bestätigt, und biochemische Daten betr. eines anderen, die aufzeigen, dass das Protein die Aktion des Hämagglutinin hemmt. Wir hoffen, dass das bedeutet, dass die Proteine als Plattform für die Entwicklung von Therapien und Diagnostika vieler unterschiedlicher Grippetypen dienen können. Weitläufiger gesehen: - nur der Gedanke, dass Proteindesign Proteine erzeugen könnte, die als Antikörper genutzt werden könnten, zeigt die Reife dieses Bereiches an. Es freut mich auch zu erwähnen, dass beide Designs und tatsächlich 80% der von uns erzeugten Designs im Hämagglutinin Projekt von euren Computern bei Rosetta@Home stammen. Dieses Projekt hat sich als so komplex erwiesen, dass es uns ohne eure erstaunlichen Einsatzmittel unmöglich gewesen wäre, funktionierende Binder zu bekommen.
In einer verwandten Angelegenheit designen wir vermeintliche Binder von RhoA, soda? ihr mehr Designaufgaben sehen werdet, die ?design of inhibitors of RhoA? (Design von RhoA Hemmstoffen) benannt sind. Ich hatte vor einiger Zeit RhoA in diesem Beitrag vorgestellt:
http://boinc.bakerlab.org/forum_thre...rap=true#66178
Vielen Dank! Sarel.