Rosetta-News

[cappy]

hier die übersetzung aus dem seti forum von susanne

Hallo,
Wie bereits in David?s Thread erwähnt wurde, ist ein Design von euren Rosetta @ Home Beiträgen ein enger Binder des Grippehämagglutinin-Proteins und somit ein Kandidat, als Hemmstoff und hoffentlich als Therapeutikum zu dienen. Diese Nachricht ist au?ergewöhnlich erfreulich. Vielen Dank an alle Teilnehmer!

Diese Neuigkeit hat uns natürlich alle begeistert und wir beginnen nun über die nächsten Schritte nachzudenken. Die zukünftliche Forschung könnte in die Richtung gehen, die rechnerische Verfahrenstechnik zu nutzen, um spezifische Proteinhemmstoffe zu entwerfen, welche wichtige Regulatoren der Zellenaktivität sind, aber wo experimentelle Forschung durch Fehlen spezifischer, nichtgiftiger Effektoren gehindert wird. Lasst uns mal ein paar Schritte zurückgehen und uns das gro?e Ganze anschauen. Unsere Einsicht in die molekulare Biologie schreitet durch die Identifikation von Hauptakteuren und Systemen innerhalb der Zelle vor, und dann folgend, durch abstimmen dieser Effektoren und beobachten der Ergebnisse von Zellenlebensfähigkeit und -funktion. Dieser Prozess entspricht so etwa dem Konzept des Reverse Engineering von mechanischen und elektronischen Systemen.

Bei einem wichtigen Mittel in diesem Prozess handelt es sich um die Nutzung des genetischen Knockouts. Das sind Genmutationen, die die Funktion des Proteins ausschalten. Bei der Anwendung dieses Vorgangs sind eine Vielzahl von Genfunktionen beschrieben worden, inklusive Gene, die wichtige Tumorunterdrücker oder -förderer sind, Stoffwechseleinleiter und Regulatoren von Zellengrö?e, -form und -schicksal. Nur sind Gen-Knockouts nicht gerade feinsinnige Instrumente und haben oft weitreichende Auswirkungen auf die Zellenlebensfähigkeit, was die Auswertung dieses Experiments sehr schwierig macht. Eine wunderschöne und verständliche Beschreibung der Parallelen von Reverse Engineering und molekularer Biologie und die angegliederten Schwierigkeiten kann man hier nachlesen ?Can a Biologist Fix a Radio?? (Kann ein Biologe ein Radio reparieren? (Biochemistry (Moscow), Vol. 69, No. 12, 2004, pp. 1403-1406; protein.bio.msu.su/biokhimiya/contents/v69/pdf/bcm_1403.pdf

Es besteht eine Möglichkeit mit diesen Schwierigkeiten fertigzuwerden und zwar darin, spezifische Hemmstoffe zu benutzen, die zu konkreten Zeiten aufgerufen werden bestimmte Proteinfunktionen zu blockieren, anstelle das Protein von Geburtsanfang an zu bremsen. Der ideale Hemmstoff würde nur eine ausgewählte Interaktion regulieren ohne andere davon zu betreffen und somit eine subtile Untersuchung von wichtigen Interaktionen in der Zelle ermöglichen. Somit haben uns spezifische Hemmstoffe, wo sie entdeckt und angebracht wurden, wichtige Erkenntnisse der Proteinfunktionen, die in vielen Zellensignalverläufen äu?ert wichtig sind, aufgezeigt, um nur ein Beispiel zu nennen. Nur sind diese Hemmstoffe selten und schwierig zu identifizieren. Wir sind der Meinung, dass wir, ähnlich wie beim Grippebinder, das rechnerische Proteindesign benutzen könnten um neue und hochspezifische Proteinhemmstoffe von wichtigen Zellenakteuren zu entwickeln und dabei helfen, ihre Funktionen aufzuklären.

In den nächsten Wochen werden wir bei Rosetta@Home neue Arbeit einführen, bei der Proteine angezielt werden, wo ein Hemmstoff dabei helfen könnte, Fortschritte in Zellbiologieerkenntnissen zu machen. Jedesmal, wenn wir diese Ziele für Rosetta@Home vorbereiten, werden wir unsere Gründe sie zu verfolgen, hier im Thread beschreiben.

Eines dieser Ziele ist RhoA. Dieses Protein gehört zur Familie der krebserregenden Ras-Proteine, die in die Zelldivision und ?regulation einbegriffen sind. RhoA ist als einer der Hauptakteure beim Krebs bekannt. Wie schon oben erwähnt, bereitet das Knockout von RhoA der Lebensfähigkeit der Zelle viele Schwierigkeiten. Es ist besser zu verstehen, wenn man sich die vielen verschiedenen Interaktionspartner anschaut (sieh hier: http://en.wikipedia.org/wiki/RHOA Durch die Entwicklung eines bestimmten RhoA-Hemmstoffes erhoffen wir uns, die Auswirkungen dessen Anpassung während der Lebensphase der Zelle zu spezifischen Zeiten und unter verschiedenen Bedingungen untersuchen zu können ? Studien, wie sie heutzutage fast unmöglich durchführbar sind.

Zum Schlu? möchte ich mich bei allen der bei Rosetta@Home Beteiligten für die immense Unterstützung der rechnerischen Verarbeitungmenge der letzten paar Wochen bedanken! Ohne den Anstieg von 40% an Rechenpower wäre es uns nicht möglich gewesen an diesen Zielen parallel zu der mit CASP beschäftigten Gruppe zu arbeiten. Bitte beteiligt euch weiterhin auf diesem Niveau!

[cappy]

Ein neuer beitrag von Eva im Thread Design of protein-protein interfaces

Posted 25 May 2010 18:14:16 UTC

I just wanted to update you on another project I have been working on and I am running on rosetta@home.

Enterohaemorrhagic and enteropathogenic E. coli strains (like O157:H7, http://en.wikipedia.org/wiki/E._coli_O157) are some of the most important food-borne pathogens in North America, Europe and Japan, and contribute worldwide to pediatric morbidity and mortality. You might have heart about the outbreaks in the States that involved green spinach, iceberg lettuce or ground beef.

In order to cause diarrhea, these bacteria attach to the intestines before they get into your body. For that they have developed a special anchor-hook system to stick to the cells of our guts just like Velcro. I am targeting this molecular mechanism to produce protein-based inhibitors that prevent bacterial attachment and thereby reduce or prevent their colonization of our guts.

Thus far, traditional approaches to neutralize this particular interaction have not been very successful. Neither antibodies nor small peptides have been efficiently produced that target the interface of this molecular
machinery. We think that our new methodology could facilitate the development of a new therapeutic against these bacteria. You will see several jobs that are called "design against intimin" or such.

Thanks for supporting us with your computer time! It is a great help!

Eva

[MonsieurPoot]

Ich habe wirklich "Probleme" damit, POEM zu unterstützen, wenn ich mitbekomme, wie motiviert und im Endeffekt auch erfolgreich die rosetta-Crew ihr Projekt managed.

- Poot

[CurlyM]

Ich habe wirklich "Probleme" damit, POEM zu unterstützen, wenn ich mitbekomme, wie motiviert und im Endeffekt auch erfolgreich die rosetta-Crew ihr Projekt managed.

Geht mir ähnlich...

[cappy]

für alle die der englischen sprache nicht so mächtig sind hier eine übersetzung aus dem seti forum *aber mals vielen dank an susanne *

Ich wollte euch nur betr. eines anderen Projektes, an dem ich arbeite und auch auf rosetta@home laufen lasse, auf den neuesten Stand bringen.
Darmbluten verursachende und krankheitserregende Kolibakterienstämme (wie O157:H7, http://en.wikipedia.org/wiki/E._coli_O157) sind einige der bedeutendsten, durch Nahrungsmittel übertragene, Krankheitserreger in Nordamerika, Europa und Japan und tragen weltweit zur Kindererkrankung und - sterbensrate bei. Vielleicht habt ihr von den Ausbrüchen in Nordamerika gehört, die mit grünem Spinat, Eisbergsalat und Rinderhack zusammenhingen.

Um Durchfall zu bewirken und ehe sie in euren Körper eindringen, heften sich diese Bakterien an die Därme. Sie haben dafür ein spezielles Ankerhakensystem zum Anhaften an die Darmzellen entwickelt, genau verglichen mit Klettverschluss. Ich peile diesen molekularen Mechanismus an um Hemmstoffe zu erzeugen, die auf Proteinbasis das Anheften der Bakterien verhindern und somit die Besiedlung des Darms reduzieren oder gar verhindern.

Bislang waren traditionelle Methoden bei der Neutralisierung dieser speziellen Interaktion nicht erfolgreich. Weder Antikörper noch kleine Peptide, die die Grenzfläche dieses molekularen Vorgangs anpeilen, wurden effizient genug produziert. Wir sind der Meinung, dass unsere neue Arbeitsweise die Entwicklung einer neuen Behandlung gegen diese Bakterien ermöglicht. Ihr werdet einige Jobs sehen, die ?design against intimin? (Design gegen intimin) oder so ähnlich heissen.

Vielen Dank, dass ihr uns mit Zeit auf euren Computern unterstützt! Es hilft uns sehr viel!

Eva

[mxplm]

Ich habe wirklich "Probleme" damit, POEM zu unterstützen, wenn ich mitbekomme, wie motiviert und im Endeffekt auch erfolgreich die rosetta-Crew ihr Projekt managed.

Einerseits habt ihr recht. POEM könnte sich beim Projektmarketing mal ein Beispiel an Rosetta nehmen. Andererseits geht es genau darum: Es ist Marketing. Marketing ist böse und versucht Leute von etwas zu überzeugen bzw. zu etwas zu bewegen, gleichsam ihnen die Entscheidung abzunehmen.

Rosetta@home ist natürlich nicht böse, aber sie wissen eben, dass regelmäßige Updates und positive Aussichten auch die Motivation der Cruncher hebt - wie die beiden Posts vor mir bestätigen ;-)

Warum das bei POEM nicht so gelebt wird, kann ich nicht sagen. Vielleicht wollen die Betreiber nichts in Aussicht stellen, was nicht schon sicher ist (um Entäuschung zu vermeiden). Vielleicht haben sie einfach zu viel zu tun und nehmen sich daher nicht die Zeit für die ausführlichen News.

[MonsieurPoot]

Warum das bei POEM nicht so gelebt wird, kann ich nicht sagen. Vielleicht wollen die Betreiber nichts in Aussicht stellen, was nicht schon sicher ist (um Entäuschung zu vermeiden). Vielleicht haben sie einfach zu viel zu tun und nehmen sich daher nicht die Zeit für die ausführlichen News.

Nu isses ja so: Vom wissenschaftlichen an sich habe ich absolut gar keine Ahnung, bekomme aber (ob man das jetzt Marketing nennen möchte oder nicht) bei rosetta einfach den Eindruck, dass die Mitarbeiter voller Begeisterung bei der Sache und über jedes neue Ergebnis froh sind, ob es jetzt hinterher zu irgendwelchen relevanten Erkenntnissen oder Entwicklungen führt oder auch nicht.
Genau diese Begeisterung und den Spaß an der Sache vermisse ich aber bei POEM. Da steht halt ab und an ein "Jetzt machen wir dies" oder "jetzt untersuchen wir das" in den News, aber kein "Mensch! Hier! Toll! ... das und das, ich bin total aus dem Häuschen über die Ergebnisse und darüber, wie toll DC ist und wieviel mehr wir dadurch erreichen könnten".

Was genau da im Hintergrund abläuft, wieviele Gelder POEM erhält und wieviele Mitarbeiter das ganze Projekt hat und ob die Ergebnisse zu was taugen oder nicht weiß ich natürlich nicht, aber irgendwie fehlt mir halt der Enthusiasmus von rosetta oder auch RNA World, wo Michael ja auch ab und an (der Größe des Projektes entsprechend) begeistert von irgendwelchen wundersamen Dingen berichtet.

- Poot

[vfrey]

wir haben das seit Jahren im offiziellen POEM-Forum immer wieder eingefordert. Offenbar gibt es aber außer Timo Strunk niemanden, der Website und Forum betreut, und Timo hat offenbar auch wichtigere Dinge zu tun. Persönlich finde ich das schade, da das Projekt mit etwas besserer Öffentlichkeitsarbeit sicherlich wesentlich mehr Rechenzeit erhalten würde.

[mxplm]

In dem Punkt kann man ein Projekt leider auch schwer unterstützen.

[Dennis Kautz]

In dem Punkt kann man ein Projekt leider auch schwer unterstützen.

Naja, sie könnten es wie WCG machen und einigen Usern als "Community Advisors" Zugriff auf einige Daten geben, die sie dann weitervermitteln.

[MonsieurPoot]

Im Moment sind die Jungs (bzw. der ist Junge ) ja doch recht aktiv und postet alle paar Tage Neuigkeiten was die CASP-Workunits angeht.
Mal schauen wie lange das so weiter geht!

[cappy]

neuer beitrag im thread desgin of protein protein interface

We've started to design proteins against another exciting target called MDMX. MDMX is known to interact with one of the key tumor-suppressor genes, p53. p53 has such a central role in physiology that it has been called "guardian of the genome". MDMX inhibits p53 and causes its degradation through a complex mechanism. But, the specific role of MDMX in p53 inhibition is something of a mystery because a close homolog of MDMX called MDM2 is involved in very similar interactions with p53. The difficulty in deciphering the specific roles of MDMX lie in the fact that to date a specific inhibitor of MDMX has not been identified. That is, inhibitors of MDMX inhibit MDM2 to the same extent so that perturbing MDMX alone (and vice versa) is very difficult.

Our goal in this project is to design an inhibitor of MDMX that would not interact with MDM2. We plan to take advantage of subtle differences between the two proteins in order to design a protein that will be highly specific to MDMX. Hopefully with this protein in hand, research into the role of MDMX will gain a new and important tool.

Over the next few weeks I will submit jobs with the word MDMX in their title to Rosetta @ Home. I'm very excited to see what comes out!

In the meantime, here's some further reading for those who are interested in the intricacies of this important system:
http://en.wikipedia.org/wiki/Mdm2
http://en.wikipedia.org/wiki/P53
http://en.wikipedia.org/wiki/MDM4 (MDMX is also known as MDM4)

Übersetzung: susanne@seti.germany

Wir haben mit dem Proteindesign in Bezug auf ein anderes aufregendes Zielobjekt mit Namen MDMX begonnen. MDMX reagiert bekanntlich mit einem der entscheidenden tumorunterdrückenden Genen p53.
p53 hat in der Physiologie solch eine zentrale Rolle, dass es der ?Wächter des Genoms genannt wird?. MDMX unterdrückt p53 und verursacht dessen Zerfall durch komplexe Mechanismen. Doch ist die spezifische Rolle, die MDMX in der Unterdrückung von p53 spielt, noch etwas rätselhaft, denn eine verwandte chemische Verbindung von MDMX, MDM2 genannt, ist in eine ähnliche Interaktion bei p53 verwickelt. Die Schwierigkeit, die bestimmten Aufgaben von MDMX zu entziffern, liegt darin, dass bis heute kein spezifischer Hemmstoff des MDMX identifiziert wurde. Genau gesagt, dass Hemmstoffe von MDMX, MDM2 gleicherma?en hemmen, sodass es recht schwierig ist nur MDMX (oder umgekehrt) zu stören.

Unser Ziel in diesem Projekt ist es den Hemmstoff für MDMX zu designen, der nicht auf MDM2 einwirkt. Wir haben vor, von den kleinen Unterschieden zwischen den beiden Proteinen Gebrauch zu machen um ein Protein zu konstruieren, welches sich spezifisch auf MDMX bezieht. Mit diesem Protein dann hoffentlich unter Kontrolle, bekommt die Forschung der Funktion des MDMX ein neues wichtiges Instrument.

In den nächsten paar Wochen werde ich Jobs mit dem Zusatz MDMX im Titel an Rosetta@home abgeben. Ich bin schon gespannt was dabei herauskommt! Für diejenigen von euch, die sich für die Komplexität dieses wichtigen Systems interessieren, gibt es zusätzlichen Lesestoff: -
http://en.wikipedia.org/wiki/Mdm2
http://en.wikipedia.org/wiki/P53