Kooperationsprojekt mit Vijay Pande's Gruppe

[Michael H.W. Weber]

Hallo allerseits!
Also ich spiele (schon seit längerem) mit dem Gedanken, (im Namen von Team Germany) Vijay Pande's Gruppe ein Kooperationsprojekt vorzuschlagen. Und zwar sowohl für Genome@Home als auch für Folding@Home. Damit meine ich im Fall von Folding@Home, daß ich Vijay ein komplettes Konzept für die Faltungsuntersuchung eines Proteins vorschlagen möchte. Im Fall von Genome@Home möchte ich in einem Laborexperiment überprüfen, ob die von G@H generierte Designersequenz wirklich im lebenden Organismus dazu geeignet ist, das entsprechende natürliche Protein zu ersetzen.
Ich habe dazu eine Umfrage (oben rechts auf unserer Mainpage auf www.folding.de.tf) erstellt und denke, wir könnten das ganze Vorhaben hier diskutieren, wenn ihr mögt.

Gruß,
Michael.

[locan]

Damit meine ich im Fall von Folding@Home, daß ich Vijay ein komplettes Konzept für die Faltungsuntersuchung eines Proteins vorschlagen möchte.

kannst du mir das bitte genauer erklären, ich versteh nicht was du meinst, da ich in meinem leben weniger was mit proteinen (ausser in meinem essen) mache.
zu deinem vorschlag mit g@h im labor: ich finde das sehr interresant und würde gerne wissen ob das wirklich geht.
an der umfrage nehme ich dann teil wenn ich über f@h bescheid weiss.

locan

[Arnim Weber]

Dafür falten wir doch schliesslich. Und es ist absolut essentiell dieses im Experiment zu zeigen. Sehr löblich

[Michael H.W. Weber]

an der umfrage nehme ich dann teil wenn ich über f@h bescheid weiss.

Hervorragend! Genau so habe ich mir das auch gedacht. Also die Sache ist die: Das Projekt Folding@Home versucht dabei zu helfen, das Proteinfaltungsproblem zu lösen. Was das ist? Dazu will ich hier nochmals etwas weiter ausholen.
Vermutlich wißt ihr ja, daß jede Zelle (mindestens) ein Molekül besitzt, welches als Informationsspeicher dient. Dieses Molekül heißt DNA und ist eine Abfolge von 4 verschiedenen, kleinen Bausteinen - den Basen - die man mit A, C, G und T abkürzt. Verknüpft sind diese Basen über ein Zucker-Phosphat-Rückgrat. Man kann sich das vorstellen wie Perlen auf einer Schnur. Die DNA kodiert mit ihrer Basenfolge alle Proteine, die in der betreffenden Zelle hergestellt werden können und zwar über einen Drei-Basen-Code. Die Abfolge ATG zum Beispiel kodiert für die Aminosäure Methionin. Es gibt 20 Aminosäuren, die durch verschiedene Codons (so nennt man zusammenfassend die drei Basen, die jeweils eine Aminosäure kodieren) in Proteine eingebaut werden. Proteine selbst sind wiederum ebenfalls eine zunächst kettenförmige Abfolge von kleineren Einzelbausteinen - eben diesen 20 Aminosäuren.
Nun kommen wir zur Klärung der Frage, was das Proteinfaltungsproblem ist. Während man inzwischen die Kodierung der Herstellung der Proteine durch die Codons der DNA aufklären konnte, fragt man sich heute, wie wohl die Abfolge der Aminosäuren in einem Protein seine Faltung und damit letztlich seine Funktion bestimmt. Die Aminosäurekette (=Protein) bleibt nämlich nicht entfaltet, sondern ordnet sich im dreidimensionalen Raum an. Dabei spielen z.B. elektrostatische Wechselwirkungen der einzelnen Aminosäuren eine wichtige Rolle. Die Frage ist nun, ob man - analog zur DNA - aus der Kenntnis der bloßen Aminosäurenabfolge (das nennt man die Primärsequenz eines Proteins) die Faltung eines Proteins im Raum vorhersagen kann. Daran arbeitet das Folding@Home Projekt. Wenn man aus der Primärsequenz die Faltung und damit also letztlich die dreidimensionale Gestalt eine Proteins vorhersagen kann, kann man auch viel über dessen Funktion in der Zelle sagen und damit, sofern ein Protein z.B. in die Entstehung einer Krankheit verwickelt ist, Ursachen für die Entstehung einer solchen Krankheit ableiten. Und das wiederum liefert die Grundlage für die Entwicklung gegenwirkender Medikamente. Aber das ist eine andere Geschichte...

Nun zu den Kooperationsprojekten. Wie oben gesagt, kodiert DNA Proteine. Wenn ich also ein Protein, das ich mir - z.B. mittels des Genome@Home-Projekts - "ausgedacht" habe, in der Zelle dahingehend testen will, ob es funktioniert wie seine Vorlage aus der Natur, dann muß ich lediglich eine DNA-Sequenz in die betreffende Zelle schleusen, die eben dieses künstliche Protein kodiert. Dazu muß man erst einmal die von Genome@Home erzeugte Proteinsequenz in eine DNA-Sequenz umwandeln. Dazu habe ich mit LinuxFan ein kleines Progrämmchen entwickelt, dessen ABSOLUT VORLÄUFIGE TESTVERSION ihr hier findet:

http://www.chemie.uni-marburg.de/~weberm/codon.cgi

Danach muß man das "auf dem Papier" erzeugte DNA-Molekül auch tatsächlich im Labor herstellen. Hierzu habe ich eine Methode entwickelt, auf die ich jetzt erst einmal nicht näher eingehen will - immerhin gibt auch hierbei das oben genannte Progrämmchen eine Hilfestellung. Sobald das betreffende DNA-Molekül vorliegt, bringt man es mittels Laborstandardmethoden in die betreffende Zelle hinein. Wenn man alles klug überlegt hat, produziert die - wie man sagt - "transformierte" Zelle dann das gewünschte Protein. Wenn man nun testen will, ob das Designerprotein seine natürliche Vorlage ersetzen kann, dann entfernt man - ebenfalls mit etablierten Labormethoden - die natürliche Kopie aus dem DNA-Molekül der Zelle. Jetzt ist nur noch die Designervariante da und wenn es sich bei dem Protein um eines handelt, welches z.B. für das Überleben der Zelle essentiell ist, dann kann solch eine Zelle nur dann überleben, wenn das Designerprotein dieselbe Funktion übernehmen kann, wie seine Vorlage aus der Natur. Genau das ist das Projekt, welches ich im Fall von Genome@Home im Auge habe.
Sinnvollerweise, würde ich dasselbe Protein für eine Faltungsanalyse mittels Folding@Home vorschlagen. So, jetzt will ich aber mal flugs zum Schwimmen düsen. Nur eines noch: Das Protein, welches ich im Auge habe ist klein und Fragmente von ihm können Fibrillen ausbilden - so wie es bei Alzheimer vorkommt. Es handelt sich also um ein absolutes Modellprotein für vielerlei Überlegungen.

Michael.

[locan]

sehr schön, jetzt weis ich besser bescheid.
meine stimme habt ihr.
glaubts du das Vijay das projekt annehmen wird?

[Michael H.W. Weber]

glaubts du das Vijay das projekt annehmen wird?

Das ist genau die Frage. Ich weiß es nicht. Es wird allerdings in erster Linie von der Qualität meines "proposals" abhängen. Ich möchte jetzt erst mal wissen, wie das Team generell zu diesen Ideen steht, da ich Vijay - falls er Zweifel hat - evt. gerne vorschlagen würde, daß die WUs dieses Projekts speziell oder gar ausschließlich an unser Team ausgegeben werden. Das würde ich aber wie gesagt NUR dann anbieten, wenn er unschlüssig ist.
Ob ihr damit dann einverstanden seid (also daß dann nur noch "unser eigenes" Projektprotein gefaltet wird), werde ich später in einer weiteren Umfrage klären. Alleingänge wird es nicht geben - keine Sorge.

Michael.

[ltd]

Hi,

hört sich für mich sehr interesant an.

Würde mich sogar dazu versteigen in dem Fall auch
bei G@H und F@H mit einzusteigen.


Lars

[Michael H.W. Weber]

Würde mich sogar dazu versteigen in dem Fall auch
bei G@H und F@H mit einzusteigen.

Aha! Beißen also doch noch welche an! Ich denke doch, daß es sich lohnen würde!

Michael.

[GrafZahl]

Aha! Beißen also doch noch welche an! Ich denke doch, daß es sich lohnen würde!
Michael.

Gibt es denn schon Neuigkeiten?

[Michael H.W. Weber]

Im Augenblick warte ich erst mal ab, bis genügend Leute auf www.folding.de.tf eine Stimme abgegeben haben. Aber das Projekt als solches ist natürlich vorbereitet. Ich muß es allerdings dann noch in eine handfeste Projektbeschreibung verwandeln, um es Vijay vorlegen zu können. Und im Augenblick ist ja eine überwältigende Mehrheit dafür, daß wir es mal probieren.
Das "proposal" werde ich übrigens öffentlich in dem neuen FAH-Forum, sowie auch in der Science-Sektion der Yahoo-Mailingliste einreichen und natürlich als private Nachricht an Vijay schicken. Hier auf Rechenkraft.de werde ich dann natürlich ein Vorabversion stellen, damit ihr das mal anschauen könnt. Aber jetzt erst mal die weitere Entwicklung der Umfrage abwarten.

Michael.

[Michael H.W. Weber]

Jetzt ist es passiert! Erinnert ihr euch noch an das oben von mir im Zusammenhang mit dem Kooperationsprojekt genannte Progrämmchen, das LinuxFan und ich entwickelt hatten? Hier ist nochmal der Link:

http://www.chemie.uni-marburg.de/~weberm/codon.cgi

Diese Programm ermöglicht die Herstellung von genau derjenigen DNA-Sequenz, die benötigt wird, um ein Protein zu kodieren. Das Designer-Protein (erzeugt in GAH) wird dabei oben als Aminosäuresequenz eingegeben und das Programm liefert einen Satz von Oligonukleotiden, mit deren Hilfe man mittels PCR das korrespondierende DNA-Molekül im "Reagenzglas" herstellen kann.

Eben mußte ich feststellen, daß andere offenbar ebenfalls auf diese Idee kamen und diese heute hier veröffentlichten:

DNAWorks: an automated method for designing oligonucleotides for PCR-based gene synthesis
David M. Hoover and Jacek Lubkowski
Nucl. Acids. Res. 2002;30 e43.
http://nar.oupjournals.org/cgi/content/ ... /30/10/e43

Klasse, wa? Es ist nicht das erste Mal, daß ich soetwas miterleben muß und euch soll es als konkret miterlebtes Beispiel dafür dienen, wie "konkurrenzhaltig" moderne Wissenschaft ist.
Natürlich ist jetzt noch nicht aller Tage Abend (aber fast). Allein dadurch, daß wir es hier gepostet haben, können wir beweisen, daß wir die Idee unabhängig von diesen beiden Wissenschaftlern hatten. Genaugenommen war das Programm sogar schon letztes Jahr online - ich hab's nur noch nicht herumposauenen wollen - und wie man sieht, hatte ich dazu auch guten Grund.
Jetzt werde ich das "proposal" für GAH in einer Vorabversion fertigstellen und nach Stanford mailen, damit denen auch klar ist, daß WIR das ENTWICKELT und nicht etwa abgeguckt haben!
Immerhin bestätigt diese ganze Angelegenheit, daß wir VOLL AUF DEM RICHTIGEN DAMPFER SIND! Leider ist dieser Teil des Projekts von immenser Bedeutung für das Designen von Genen, die Designerproteine kodieren sollen und mit diesen Federn schmücken sich stets diejenigen, die die Methode zuerst veröffentlichten.

Fold on!
Michael.

Hmmmm, eigentlich haben WIR sie zuerst veröffentlicht - und zwar auf dem Web! Ein Aspekt, den ich mir nochmal bei einem gekühlten Bananeweizen die Hirnwindungen herunterlaufen lassen werde.

[Michael H.W. Weber]

Soeben wurden noch ein paar kosmetische Verbesserungen integriert und in Kürze wird auch die Beschreibung auf der Website aktiviert sein ("about" ist noch ein toter Link, da ich nicht vorab alles preigeben wollte):

http://www.chemie.uni-marburg.de/~weberm/codon.cgi

Ich möchte jetzt alle diejenigen, die an Folding@Home / Genome@Home interessiert sind und es nicht schon getan haben, noch einmal bitten auf www.folding.de.tf an der Umfrage teilzunehmen.

Michael.