Molecular docking
Inhalt
Einleitung
Im Deutschen spricht man einfach nur von Docking und meint damit eine Methode, mit der Bindungen zwischen zwei Molekülen simuliert werden. Durch dieses bio-/cheminformatische Verfahren und dem Einsatz vieler Computer werden neue Möglichkeiten insbesondere in der Pharmazie eröffnet.
Ziel des Molecular Docking ist, neue Bindungsmoleküle für eine Vielzahl von Proteinen zu finden. Insbesondere fällt hier der Begriff Drug Discovery, also das Entdecken neuer Wirkstoffe. In diesem Fall sind Wirkstoffe in der Regel Inhibitoren, also Blocker, der Proteine, an die sie binden.
Virtual Screening
Die Vorbereitung der Suche besteht aus dem Zusammenstellen größerer Ligand- und Protein-Bibliotheken, die in den eigentlichen Berechnungen dann gedockt werden. Die Ligand-Bibliotheken umfassen meist mehrere Tausend bis Hunderttausend Stoffe, die gegen wenige Proteine (<50) auf ihre Bindungseigenschaften getestet werden.
Stehen keine größeren Cluster und/oder Supercomputer zur Verfügung, müssen insbesondere die Ligand-Bibliotheken im Vorfeld klein gehalten werden.
Sind entsprechende Ressourcen bereit, lassen sich größere Bibliotheken docken. Hier spricht man dann vom Virtual High Throughput Screening.
Methodik
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Variationen
Der Oberbegriff des molekularen Docking spaltet sich in maßgeblich zwei Methoden auf, die hier kurz erklärt sind.
Protein-Ligand
Hier versteht man unter einem Liganden eigentlich jede Form von Molekülen und Stoffen, doch in der Anwendung sind meist kleine und mittelgroße organische Stoffe gemeint.
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Protein-Protein
Auch die Bindungen zweier Proteine zueinander werden simuliert. Auf Grund der Größe von Proteinen und den daraus resultierenden zahlreichen Möglichkeiten wird diese Art der Simulation nur in sehr wenigen Fällen durchgeführt. Die zu lösenden Gleichungssysteme sind nur mit immensem Rechenaufwand zu lösen - wenn überhaupt.
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andere
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Software
Für derartige Dockingsimulationen existieren zahlreiche Software-Tools - einige spartanisch und sehr speziell, andere sehr umfangreich, manche rein kommerziell andere quelloffen. Hier sind nun die wohl wichtigsten aufgelistet und kurz beschrieben.
AutoDock
Ist das am weitesten verbreitete und wohl auch beste open source Docking-Tool und wird insbesondere von den DC-Projekten genutzt. Es wurde vom Scripps Research Institut in Kalifornien, USA entwickelt und dort auch weiter gepflegt.
Eine Dockingsimulation dauert hier auf einem derzeit durchschnittlichen System zwischen 5 und 15 Minuten - abhängig von den zu dockenden Molekülen und deren Komplexität.
FlexX
Dieses kommerzielle Tool wurde Ende der 90er Jahre am Fraunhofer Institut für Algorithmen und wissenschaftliches Rechnen (kurz: SCAI) in St. Augustin bei Bonn entwickelt und wird heute von BioSolveIT gepflegt und vertrieben.
Es gilt als das schnellste Docking Tool mit Berechnungszeiten für einen einzigen Dockingvorgang von etwa 30 bis 120 Sekunden auf einem derzeit durchschnittlichen System. Ein weiterer Vorteilgegenüber AutoDock zum Beispiel ist die Möglichkeit eine ganze Ligand-Bibliothek einzugeben. In diesen Ligand-Bibliotheken werden mehrere Moleküle in einerMOL2-Datei zusammengefasst und FlexX geht nach und nach alle Liganden durch und dockt sie an einen gegebenen Rezeptor.
Zum Ausführen von FlexX ist eine Internetverbindung (zumindest beim Programmstart) nötig, da bei jedem Start zunächst der Lizenzserver abgefragt wird, ob man die nötigen Lizenzen zum Docken hat. Das dauert unter Umständen bis zu 20 Sekunden.
Glide
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andere
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DC-Projekte
FightAids@Home
Das FAAH-Projekt nutzt AutoDock, um mit der Protein-Ligand-Methode mögliche Inhibitoren der Protease zahlreicher HIV-Mutantenzu screenen. mehr
Ergebnisse
Bis 2007 hatte FAAH 1800 Liganden gegen 268 HIV-Proteasen gedockt. Das ursprüngliche Ziel, neue Inhibitoren zu finden, konnte leider nicht erreicht werden, da die als
Docking@Home
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Weitere Links
Wikipedia (engl.) - die englische Wikipedia bietet einen sehr umfangreichen Artikel zu molekularem Docken.
Quellen
[1] Chang, M.W., Lindstrom, W., Olson, A.J., et al. (2007). Analysis of HIV Wild-Type and Mutant Structures via in Silico Docking against Diverse Ligand Libraries. J. Chem. Inf. Model. 47, 1258-62. doi:10.1021/ci700044s
Qualitätssicherung
Überprüft: 8.11.2018
